1-(1H-Pyrazol-1-yl)éthanone CAS 10199-64-1

Le pyrazole est un hétérocycle aromatique en excès de π. Les réactions de substitution électrophile se produisent préférentiellement en position 4 et les attaques nucléophiles en positions 3 et 5.

Les pyrazoles diversement substitués par des groupements aromatiques et hétéroaromatiques possèdent de nombreuses activités biologiques, ce qui les rend particulièrement intéressants. nous étudierons cette évolution et présenterons les méthodes généralement utilisées pour accéder aux pyrazoles substitués, c'est-à-dire :

Cyclocondensation de l'hydrazine et de ses dérivés similaires avec des systèmes carbonyle.
Cycloadditions dipolaires.
Réactions à plusieurs composants.
Cyclocondensation de l'hydrazine et de ses dérivés sur des systèmes 1,3-difonctionnels
La principale méthode utilisée pour obtenir des pyrazoles substitués est une réaction de cyclocondensation entre une hydrazine appropriée agissant comme un nucléophile bidenté et une unité carbonée comme un composé 1,3-dicarbonyle, un dérivé 1,3-dicarbonyle ou un , -cétone insaturée.

À partir de 1,3-Dicétones
La cyclocondensation des composés 1,3-dicarbonyle avec les dérivés hydrazine est une approche simple et rapide pour obtenir des pyrazoles polysubstitués. La première synthèse des pyrazoles substitués a été réalisée en 1883 par Knorr et al. qui a fait réagir la -dicétone 1 avec des dérivés de l'hydrazine pour donner deux régioisomères 2 et 3.

En effet, les auteurs ont constaté que la cyclocondensation d'un chlorhydrate d'aryle hydrazine avec des 1,3-dicétones dans des solvants dipolaires aprotiques donne de meilleurs résultats que dans les solvants protiques polaires (comme l'éthanol) généralement utilisés pour ce type de réaction. Après optimisation des conditions, l'ajout d'une solution de HCl 10 N au solvant amide (DMF, NMP, DMAc) ou urée (DMPU, TMU) permet d'augmenter les rendements en accélérant les étapes de déshydratation. La cyclocondensation des dicétones avec l'hydrazine a ainsi lieu à température ambiante dans le N,N-diméthylacétamide, en milieu acide, pour donner les pyrazoles correspondants avec de bons rendements et une bonne régiosélectivité.

La condensation de diverses arylhydrazine avec des 4,4,4-trifluoro-1-arylbutane-1,3-dicétones 9, a donné deux isomères 11, 12 avec des rendements de 74 à 77 %. La sélectivité obtenue est de l'ordre de 98:2 en faveur de l'isomère 11. Par comparaison, les réactions réalisées dans les conditions classiques dans l'éthanol, à température ambiante, donnent des mélanges équimolaires des régioisomères. Néanmoins, une perte de contrôle de la régiosélectivité est observée lorsque le groupe CF3 est remplacé par un CH3 ou CHF2. Enfin, les condensations des arylhydrazines avec les 1,3-dicétones 13 qui sont {{20}}substituées par un groupe alkyle donnent les pyrazoles trisubstitués 14 et 15 avec des rendements de 79 à 89 % et un régiosélectivité supérieure à 99,8:0,2 en faveur de l'isomère 15 dans tous les cas.

Des cétones acétyléniques
La réaction de cyclocondensation des dérivés de l'hydrazine 17 sur les cétones acétyléniques 16 pour former des pyrazoles est connue depuis plus de 100 ans. Cependant, la réaction aboutit à nouveau à un mélange de deux régioisomères 18 et 19.

Les diacétylène cétones 20 ont réagi avec la phénylhydrazine 5 dans l'éthanol pour donner deux pyrazoles régioisomères 21 et 22. Lorsque la phénylhydrazine a été utilisée, un mélange de régiisomères 21/22 a été généré dans un rapport d'environ 3:2. Lorsque l'hydrate d'hydrazine a été utilisé comme nucléophile, seul le régioisomère 21 a été isolé, probablement en raison de la liaison hydrogène au groupe ester éthylique.

La différence de régiosélectivité observée lors de l'utilisation de la méthylhydrazine (rapport 27/28=93:3 à 97:3) ou d'une hydrazine arylique (rapport 28/27=87:13 à 99:1) s'explique par le fait que l'azote porteur d'un groupe méthyle est beaucoup plus nucléophile et va réagir par addition de Michael sur la triple liaison de la cétone acétylénique suivie de la formation intramoléculaire d'une imine. Dans le cas d'une hydrazine substituée par un groupe aryle, l'amine primaire est la plus nucléophile et va réagir sur la triple liaison suivi de l'attaque de l'amine secondaire sur le carbonyle.

Des vinyle cétones
La réaction de cyclocondensation entre une cétone ,-éthylénique et un dérivé de l'hydrazine conduit à la synthèse de pyrazolines qui, après oxydation, fournissent le cycle pyrazole.

La condensation d'une , -éthylénique cétone 29 avec de la p-(4-(tert-butyl)phényl)hydrazine 30 en présence de triflate de cuivre et de 1-butyl-3-méthylimidazolium hexafluorophosphate [bmim] (PF6) comme catalyseurs, pour accéder à la pyrazoline 31. Le pyrazole 1,3,5-trisubstitué correspondant 32 a été obtenu après oxydation dans situ de cette pyrazoline. Le protocole de réaction a donné des 1,3,5-triarylpyrazoles avec de bons rendements (environ 82 %) via une addition en un seul pot – cyclocondensation entre chalcones et arylhydrazines, et une aromatisation oxydative sans nécessiter de réactif oxydant supplémentaire. Le catalyseur peut être réutilisé pendant plus de quatre cycles sans grande perte d'activité catalytique.

La synthèse des 3,5-diaryl-1H-pyrazoles à partir de la réaction des arylchalcones 33 avec le peroxyde d'hydrogène qui a donné les époxydes 34. Ensuite, l'ajout d'hydrate d'hydrazine a donné les intermédiaires de pyrazoline 35, dont la déshydratation a donné le 3 souhaité. ,5-diaryl-1H-pyrazoles 36.